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Da uno studio è emerso che un approccio basato sulla biopsia liquida per la selezione del trattamento ha migliorato gli esiti tra i pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo al recettore ormonale ( HR-positivo ) e HER2-negativo.

I risultati dello studio randomizzato di fase 3 PADA-1 hanno mostrato che i pazienti trattati con un inibitore dell'aromatasi più l'inibitore della chinasi ciclina-dipendente ( CDK ) 4/6 Palbociclib ( Ibrance ) che hanno mostrato un aumento della mutazione ESR1 nel sangue prima della progressione della malattia hanno raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana se passati a Fulvestrant ( Faslodex ) più Palbociclib piuttosto che rimanere sullo stesso regime.

PADA-1 è il primo studio a dimostrare che, nella maggior parte dei pazienti, le mutazioni associate alla resistenza nel gene del recettore degli estrogeni possono essere rilevate e mirate prima della progressione del tumore.
Lo studio ha indicato un beneficio statisticamente e clinicamente significativo quando Fulvestrant viene utilizzato durante questo intervallo.

I pazienti con carcinoma mammario ER-positivo spesso ricevono inibitori dell'aromatasi. Questi agenti bloccano la produzione di estradiolo, che attiva il recettore estrogenico alfa ( ER-alfa ) e guida la crescita del tumore.
Studi precedenti avevano mostrato che i pazienti possono trarre beneficio dalla terapia concomitante con inibitori del ciclo cellulare, come Palbociclib.

Tuttavia, i tumori possono diventare resistenti agli inibitori dell'aromatasi mutando ESR1, un gene che codifica per ER-alfa, non necessitando di estradiolo per funzionare.
E' stato ipotizzato che il passaggio a un altro farmaco, come Fulvestrant, che degrada il recettore degli estrogeni, mantenendo Palbociclib, potrebbe essere utile per alcuni pazienti.

E' stato, pertanto, condotto lo studio multicentrico in aperto PADA-1 per valutare il beneficio clinico del passaggio alla terapia - da un regime di prima linea con un inibitore dell'aromatasi-Palbociclib a una combinazione Fulvestrant-Palbociclib - al momento di un rilevamento di aumento della mutazione ESR1 mediante valutazione del DNA tumorale circolante.

Lo studio ha incluso pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo al recettore ormonale, HER2-negativo che non avevano ricevuto alcuna precedente terapia per il carcinoma mammario metastatico in assenza di resistenza agli inibitori dell'aromatasi.

Nella prima fase dello studio, i pazienti hanno ricevuto un inibitore dell'aromatasi più Palbociclib come terapia di prima linea e sono stati sottoposti a screening centralizzato per la mutazione ESR1 ogni 2 mesi.

I pazienti con mutazioni ESR1 in aumento senza progressione della malattia concomitante per valutazione clinica o imaging sono passati alla seconda fase dello studio, in cui i ricercatori li hanno assegnati in modo casuale a continuare la stessa terapia o passare a Fulvestrant - Palbociclib.
I pazienti assegnati a continuare la terapia iniziale potevano passare a Fulvestrant-Palbociclib in seguito a progressione del tumore.

La sopravvivenza libera da progressione nella seconda fase dello studio e la sicurezza sono servite come endpoint co-primari dello studio.

Sono stati arruolati 1.017 pazienti nel periodo 2017-2019.

Dopo una mediana di 15.6 mesi nella prima fase dello studio, 172 pazienti con mutazioni ESR1 in crescita ma nessuna progressione sincrona della malattia, sono avanzati alla fase di randomizzazione.
I ricercatori hanno assegnato in modo casuale 84 pazienti al gruppo standard e 88 pazienti al gruppo sperimentale.

Dopo un follow-up mediano di 26 mesi, nella seconda fase dello studio si sono verificati 136 eventi di sopravvivenza libera da progressione.
E' stata riportata una sopravvivenza senza progressione mediana significativamente più lunga tra i pazienti che sono passati a Fulvestrant - Palbociclib rispetto a quelli che sono rimasti nel regime con inibitore dell'aromatasi - Palbociclib ( 11.9 versus 5.7 mesi; hazard ratio, HR = 0.63; IC 95%, 0.45-0.88 ).

Settanta pazienti assegnati in modo casuale a continuare il regime a base di inibitore dell'aromatasi-Palbociclib hanno sviluppato la progressione della malattia e 47 sono passati a Fulvestrant-Palbociclib.

Dopo un follow-up mediano di 14.7 mesi, si sono verificati 37 eventi. E' stata riportata una seconda sopravvivenza libera da progressione mediana nella coorte crossover di 3.5 mesi ( IC 95%, 2.7-5.1 ).
Questo dato ha fornito elementi a sostegno di studi precedenti che avevano indicato un beneficio limitato del Fulvestrant come terapia di seconda linea.

Sono necessari ulteriori studi per fornire approfondimenti sulle caratteristiche cliniche dei tumori con mutazione di ESR1, nonché per prevedere meglio quali pazienti possono sviluppare queste mutazioni. ( Xagena2021 )

Fonte: San Antonio Breast Cancer Symposium, 2021

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